적절한 동물종으로 질환동물모델을 이용한 효력시험이 필요하며 원칙적으로 시험관내 효력시험과 시험동물을 이용한 효력시험을 수행해야 합니다. 효력시험 결과를 토대로 임상시험에서 최적 용량 및 최소 유효 용량을 확립하여 약력학적 활성 용량 범위를 확인하고, 의약품 투여를 위한 잠재적인 최적 경로 결정, 초기단계 임상시험을 위한 투여 일정 확인할 수 있어야 합니다.  

※ 첨단바이오의약품의 품목허가·심사 규정 제17조(비임상시험자료 심사기준)

※ 본 질의응답집은 관련 법령을 제외한 부분은 대외적으로 법적 효력을 가지는 것이 아니므로 본문의 기술방식 (‘~하여야 한다.’ 등)에도 불구하고 연구자 여러분께서 반드시 준수하셔야 하는 사항이 아님을 알려드립니다.

또한, 본 질의응답집은 2022년 10월 30일 현재의 과학적·기술적 사실 및 유효한 법규를 토대로 작성되었으므로 이후 최신 개정 법규 내용 및 구체적인 사실관계 등에 따라 달리 적용될 수 있음을 알려드립니다. 

줄기세포치료제의 경우 기본적으로 단회(또는 반복)투여 독성, 종양원성, 분포, 효력시험 자료가 필요합니다. 그 외에도 생식독성, 기타독성 등의 자료가 제품의 특성에 따라 필요할 수 있습니다(예. 분포시험 결과 투여한 세포가 생식기관에 분포하는 것으로 판단되면 생식독성자료 필요)

체세포, 면역세포의 경우 단회(또는 반복)투여 독성, 분포, 효력시험자료가 필요합니다. 그 외 면역독성, 국소내성 등의 자료는 제품의 특성에 따라필요할 수 있습니다. 다만, 면역세포의 특성상 적절한 동물종이 없어 GLP독성시험이 불가능한 경우, 효력시험에서 안전성 관찰항목을 포함하여 함께 수행될 수 있습니다. 이 경우, 효력시험계획은 안전성 및 유효성을 평가할 수 있도록 시험과 분석계획이 사전에 수립되어야 합니다.

유전자치료제의 경우에도 단회(또는 반복)투여 독성, 분포, 효력시험자료가 기본적으로 필요합니다. 그 외 발암성(종양원성), 유전독성, 생식·발생독성, 기타독성 등의 자료는 제품의 특성에 따라 필요여부를 판단합니다.

※ 첨단바이오의약품 규제과학 상담사례집_2020.12

※ 본 질의응답집은 관련 법령을 제외한 부분은 대외적으로 법적 효력을 가지는 것이 아니므로 본문의 기술방식 (‘~하여야 한다.’ 등)에도 불구하고 연구자 여러분께서 반드시 준수하셔야 하는 사항이 아님을 알려드립니다.

또한, 본 질의응답집은 2022년 10월 30일 현재의 과학적·기술적 사실 및 유효한 법규를 토대로 작성되었으므로 이후 최신 개정 법규 내용 및 구체적인 사실관계 등에 따라 달리 적용될 수 있음을 알려드립니다

가급적이면 임상시험용의약품과 동일한 것으로 비임상시험을 수행하시는 것이 좋지만 반드시 GMP 시설에서 제조될 필요는 없습니다. 다만 비임상용 시험약과 임상시험용의약품이 다르게 제조된 경우 두 시험약의 비교동등성이 인정된 경우만 비임상시험 결과가 인정 가능합니다.

※ 첨단바이오의약품 규제과학 상담사례집_2020.12

※ 본 질의응답집은 관련 법령을 제외한 부분은 대외적으로 법적 효력을 가지는 것이 아니므로 본문의 기술방식 (‘~하여야 한다.’ 등)에도 불구하고 연구자 여러분께서 반드시 준수하셔야 하는 사항이 아님을 알려드립니다.

또한, 본 질의응답집은 2022년 10월 30일 현재의 과학적·기술적 사실 및 유효한 법규를 토대로 작성되었으므로 이후 최신 개정 법규 내용 및 구체적인 사실관계 등에 따라 달리 적용될 수 있음을 알려드립니다. 

무균공정밸리데이션(Media fill test)은 영양배지를 사용한 공정모의시험(배지충전)을 포함하여야 하며, 영양배지는 해당 제품의 제형 및 선택성, 투명도, 농도와 영양배지의 멸균 적합성을 근거로 선택하여야 합니다. 이러한 공정시험은 일상적인 무균 제조공정에 최대한 가까워야 하며 중요 제조단계를 모두 포함하고, 최악의 조건(worst case)은 물론 일반 제조 중에 발생할 수 있는 다양한 간섭도 고려해야 합니다. 

공정 모의시함은 최초 밸리데이션으로는 교대조별로 3회 연속 실시하여 적합하여야 하며, 정해진 주기로 반복(일반적으로 교대조 및 공정별로 연2회)실시해야 합니다. 또한, 공기조화장치 및 설비, 공정, 교대조의 수에 중대한 변경이 있은 후에도 실시하는 것이 필요합니다. 

※ 「의약품 제조 및 품질관리에 관한 규정」[별표1]무균의약품 제조

무균공정밸리데이션 가이드라인_2012.12

※ 본 질의응답집은 관련 법령을 제외한 부분은 대외적으로 법적 효력을 가지는 것이 아니므로 본문의 기술방식 (‘~하여야 한다.’ 등)에도 불구하고 연구자 여러분께서 반드시 준수하셔야 하는 사항이 아님을 알려드립니다.

또한, 본 질의응답집은 2022년 10월 30일 현재의 과학적·기술적 사실 및 유효한 법규를 토대로 작성되었으므로 이후 최신 개정 법규 내용 및 구체적인 사실관계 등에 따라 달리 적용될 수 있음을 알려드립니다. 

유전자치료제에 선택 마커를 사용할 때는 그 속성에 주의를 기울여야합니다. 최종 제품에 항생제내성 유전자가 포함되는 것을 되도록 피해야 하며, 이것이 불가능할 때는 그 사용의 타당성을 제시해야 합니다. 

불가피하게 항생제 내성 유전자를 사용해야 할 경우에도 항생제 내성이나 아낙필락시스를 방지하기 위해 의료현장에서 널리 사용되는 항생제에 대한 내성유전자 및 베타락탐계 항생제에 대한 내성유전자는 피해야 합니다. 

참고로, 현재 국제적으로 규제기관에서 인정되어 사용되는 항생제내성 유전자로 카나마이신 내성유전자가 있습니다. 또한, 유전자치료제 최종 제품에는 포함되지 않으나 원료 플라스미드에 항생제내성 마커가 포함되는 경우(예: 렌티바이러스 제조를 위한 플라스미드에 포함된 항생제내성 유전자)에도 같은 원칙이 적용됩니다.

※ 첨단바이오의약품 규제과학 상담사례집_2020.12

※ 본 질의응답집은 관련 법령을 제외한 부분은 대외적으로 법적 효력을 가지는 것이 아니므로 본문의 기술방식 (‘~하여야 한다.’ 등)에도 불구하고 연구자 여러분께서 반드시 준수하셔야 하는 사항이 아님을 알려드립니다.

또한, 본 질의응답집은 2022년 10월 30일 현재의 과학적·기술적 사실 및 유효한 법규를 토대로 작성되었으므로 이후 최신 개정 법규 내용 및 구체적인 사실관계 등에 따라 달리 적용될 수 있음을 알려드립니다. 

제조 공정 중, 동물 또는 인체 유래 물질을 사용하는 경우, 외래성바이러스 부정시험을 설정 관리하도록 가이드라인에 제시되어 있습니다. 특히 세포치료제 개발초기에 원료·시약의 품질에 대한 규명이 완전하지 않거나 제조공정이 외부 바이러스의 유입 가능성을 배제할 수 없다고 판단된다면 이 시험항목을 설정하는 것이 바람직합니다.

※ 첨단바이오의약품 규제과학 상담사례집_2020.12

공정서 시험방법이 아닌, 자사시험방법으로 제품의 안전성에 관련된 시험, 즉 예를 들어 마이코플라스마 신속검출법, 신속 무균시험법, 복제가능 레트로바이러스신속검출법 등을 수행할 경우, 임상 1상일지라도, 임상시험용의약품의 안전성을 확인하기 위하여 시험방법의 적절성을 확인할 수 있는 자료가 필요합니다.

※ 첨단바이오의약품 규제과학 상담사례집_2020.12

안정성자료는 임상시험용의약품의 사용기한을 정하기 위해 필요한 자료입니다. 안정성시험은 먼저 목표로 하는 사용기한을 포함하는 기간에 대해 시험계획을 수립하고 해당계획에 따라 시험을 실시하여야 합니다. 

임상승인신청 시에는 현재까지의 안정성결과에 따라 사용기한으로 신청하실 수도 있고, 진행 중인 안정성시험의 계획서와 현재까지의 시험결과, 사용기간 연장계획, 안정성시험 이행서약을 제출하여 사용기간 연장을 인정받으실 수도 있습니다.안정성시험은 ‘기준 및 시험방법’에 포함된 전 항목을 실시하는 것이원칙이지만, 안정성 경과를 보여주는 시험(stability indicating parameter)이 아닌 경우 등 타당한 사유가 있을 시 일부 항목을 제외하거나 시험시기를 조정할 수 있습니다. 

예를 들어 무균시험은 매 시험시점마다 실시하는 대신 시험시작시점과 최종시점을 포함하여 1년 간격으로 실시할 수 있습니다. 이는 무균제제의 경우 사용기한 동안 무균성이 유지되어야 하지만 무균시험이 제품성분의 안정성을 평가하는 항목은 아니기 때문에 1년 간격의 시험결과 무균이라면 중간시점에서도 무균성이 유지된다고 판단할 수 있기 때문입니다.

※ 첨단바이오의약품 규제과학 상담사례집_2020.12

※ 본 질의응답집은 관련 법령을 제외한 부분은 대외적으로 법적 효력을 가지는 것이 아니므로 본문의 기술방식 (‘~하여야 한다.’ 등)에도 불구하고 연구자 여러분께서 반드시 준수하셔야 하는 사항이 아님을 알려드립니다.

또한, 본 질의응답집은 2022년 10월 30일 현재의 과학적·기술적 사실 및 유효한 법규를 토대로 작성되었으므로 이후 최신 개정 법규 내용 및 구체적인 사실관계 등에 따라 달리 적용될 수 있음을 알려드립니다. 

사용기한이 짧아 배양법으로는 시험결과를 확인하고 출고할 수 없는 제품의 경우 신속시험법을 도입할 필요성이 있습니다. 신속시험법 중 PCR방법은 적절한 검출한계와 특이성을 만족하는 경우 미국, 유럽, 우리나라 등 많은 국가에서 인정되고 있습니다.

마이코플라스마 부정시험을 배양법을 대체하여 PCR 방법으로 수행하기 위해서는 시험법 밸리데이션 자료와 배양법과의 비교동등성자료가 필요합니다. 시험법 밸리데이션은 특이성, 검출한계, 완건성 등 대한민국약전의 일반정보 중 「의약품 등 시험방법 밸리데이션 가이드라인」에 따르는 시험법 검증항목에 대해 수행하였을 때 적합하여야 하며 직접법과의 비교동등성 시험의 경우 검출한계가 10 CFU/mL 이하이면 배양법을 대체할 수 있습니다.

A) 임상시험계획승인 또는 품목허가 신청 전 준비된 자료에 대하여 상담 또는 검토는 받는 경우, 다음의 사전상담(규제과학 상담의 날)을 이용하거나 또는 사전검토를 요청할 수 있습니다.

A-1) 사전상담(“규제과학 상담의 날”)

가) 목적: 의료제품의 임상시험 또는 품목허가를 위한 임상시험계획승인 또는 품목허가를 신청하기 전에 준비 중인 자료의 적절성, 시험 계획 등에 대한 상담을 신청받은 사항에 대하여 상담하는 것

나) 대상: 임상시험승인이나 품목허가 경험이 적은 첨단바이오의약품(세포·유전자치료제등) 개발업체, 연구자

다) 신청방법: 통합상담예약시스템(https://www.mfds.go.kr/usr/tCounsel_1024/list.do)으로 상담예약 신청함

라) 공개상담시기: 매월 1회

마) 상담회의 진행 및 결과:

① (상담회의 일정 조율) 신청한 희망상담회의일정과 세포유전자치료제과의 일정 및 회의실 예약등의 상황을 고려하여 최종회의 일정 결정

② (상담회의 개최 통보) 신청한 상담회의 안건 및 최종 회의 일정등을 세포유전자치료제과로부터 유선 또는 이메일로 통보받음

③ (상담회의 준비) 세포유전자치료제과로부터 추가 자료 및 구체적인 설명을 요청받을 수 있으며, 상담회의 진행을 위한 발표자료(PPT형식 등)는 가급적 회의 개최 일주일전까지 세포유전자치료제과에 송부하여야 함(질의사항과 질의배경 및 근거가 구체적이고 명확할수록 보다 충실한 상담이 가능함)

④ (상담자료 검토) 세포유전자치료제과에서는 제출한 자료를 검토하며, 신청건에 대한 전문적 자문이 필요한 경우 관련 분야의 외부 전문가에 자문할 수 있음(이 경우 해당 전문가로부터 자문안건에 대한 이해관계 여부, 비밀유지 서역등을 문서로 확인함)

⑤ (상담회의 결과 통보) 상담회의에서 논의된 사항을 세포유전자치료제과로부터 상당일지를 통보받음

A-2) 사전검토

가) 목적: 의료제품의 품목허가·인증·신고를 하려는 자 또는 임상시험을 하려는 자가 허가·인증·신고·승인 등에 필요한 자료에 대하여 미리 식품의약품안전처장에게 검토를 받는 것

나) 대상:

안전성·유효성에 관한 자료

기준 및 시험방법에 관한 자료

의약품 제조 및 품질관리기준에 관한 자료

임상시험계획에 관한 자료

의약품등 개발계획에 관한 자료

그밖의 의약품등의 허가·신고, 임상시험계획의 승인등에 필요한 자료

다) 신청방법: 「의약품등의 안전에 관한 규칙」 [별지 제41호서식] 의약품등 사전검토신청서를 작성하여 해당자료와 함께 

                  “의약품 안전나라(https://nedrug.mfds.go.kr)” 에 제출

라) 사전검토 절차:

① (주관부서 선정) 고객지원담당관은 사전검토 신청서가 제출되면 신청서의 분류 항목 및 사전검토 신청사항 자료 목록 항목에 따라 주관부서 결정

② (예비검토 실시) 주관부서는 신청일로부터 5일이내에 예비검토를 실시하여야 하며, 신청인과 협의하여 세부 신청내용 조정할 수 있음(사전검토 대상이 아닌 경우 신청인에게 통지하고 신청 민원 종결처리 가능)

③ (사전검토팀 구성) 사전검토 신청사항에 따라 사전검토팀 구성 및 운영(단일부서 또는 여러부서가 팀으로 구성될 수 있음)

④ (1차 검토결과 통지) 사전검토팀은 제출자료를 검토하여 1차 검토결과를 작성하고, 이를 신청인에게 통지(다만, 제출자료가 작성기준에 적합한 경우 사전검토결과통지서 발급)

⑤ (보완설명회의 요청) 신청인은 1차 검토결과 통지받은날로부터 14일 이내 주관부서에 보완설명회의 요청 가능

⑥ (사전검토결과통보) 1차 검토결과 및 신청인 제출의견, 보완설명회의 결과등을 종합적으로 검토하여 사전검토결과통지서 발급

⑦ (이의신청 및 처리) 사전검토결과에 이의가 있는 신청인은 통지서를 발급받은날로부터 30일 이내로 [별지 제1호 서식]이의 신청서를 작성하여 식약처장에게 문서로 이의신청 할 수 있음. 이의신청 받은날로부터 14일 이내 조정회의 개최하여 결정된 사항을 신청인에게 통지하고, 사전검토결과에 변경사항이 있는 경우 사전검토결과통지서를 재발급하여야 함.

A-3) 사전상담 및 사점검토 비교

※ 의료제품의 사전상담 업무안내서_2022.5.18 

※ 본 질의응답은 관련 법령을 제외한 부분은 대외적으로 법적 효력을 가지는 것이 아니므로 본문의 기술방식 (‘~하여야 한다.’ 등)에도 불구하고 연구자 여러분께서 반드시 준수하셔야 하는 사항이 아님을 알려드립니다. 또한, 본 질의응답집은 2022년 10월 30일 현재의 과학적·기술적 사실 및 유효한 법규를 토대로 작성되었으므로 이후 최신 개정 법규 내용 및 구체적인 사실관계 등에 따라 달리 적용될 수 있음을 알려드립니다. 

A) 임상시험계획승인신청을 위해서는 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제24조에 따라 다음의 서류를 제출하여야 합니다.

1) 신청서

2) 개발계획

3) 임상시험자자료집

4) 의약품 제조 및 품질관리기준에 적합하게 제조되었음을 증명하는 서류 또는 자료

5) 임상시험용의약품 관련 제조 및 품질에 관한 자료

6) 비임상시험성적에 관한 자료(약리 및 독성시험 자료)

7) 시험약의 과제 임상적 사용경험에 대한 자료(제출할 수 있는 경우에 한함)

8) 임상시험실시기관, 시험자 및 수탁기관에 관한 자료

9) 임상시험 피해자 보상에 관한 자료

10) 시험대상자 동의서 서식

11) 임상시험계획서

※ 첨단바이오의약품 규제과학 상담사례집_2020.12

※본 질의응답집은 관련 법령을 제외한 부분은 대외적으로 법적 효력을 가지는 것이 아니므로 본문의 기술방식 (‘~하여야 한다.’ 등)에도 불구하고 연구자 여러분께서 반드시 준수하셔야 하는 사항이 아님을 알려드립니다. 

또한, 본 질의응답집은 2022년 10월 30일 현재의 과학적·기술적 사실 및 유효한 법규를 토대로 작성되었으므로 이후 최신 개정 법규 내용 및 구체적인 사실관계 등에 따라 달리 적용될 수 있음을 알려드립니다.